中国农业大学北京食品营养和人类健康高精尖创新中心于政权课题组揭示了炎症间充质微环境信号激活肠上皮损伤修复的分子机制。研究成果以“Secreted stromal protein ISLR promotes intestinal regeneration by suppressing epithelial Hippo signaling”为题目，于3月4号在国际知名期刊《The EMBO Journal》上在线发表。

炎症性肠病（IBD）是一类病因不明确和难以治愈的慢性肠道炎症性疾病，主要包括溃疡性结肠炎和克罗恩病。其临床表现为腹痛、腹泻和粘液脓血便等；随着病情发展也可以导致肠道致残性改变，包括肠穿孔、肠梗阻和肠癌等。近年来，IBD的发病率在我国迅速增长，已达到了3/10万，且患者年龄呈现年轻化的趋势。由于缺乏有效药物，IBD是很难根治的慢性疾病，已经成为影响我国人民健康的重要难题。在病理上，IBD表现为肠道屏障功能受损和肠道慢性炎症反应。揭示肠上皮屏障功能的修复调控机制不仅有助于深入认识IBD的病理机制，也将为临床药物设计和疾病防治提供重要的科学依据和新的靶点。

在炎症性肠病中，长期的慢性炎症反应会引起肠道上皮的屏障结构破坏。这种屏障结构破坏则导致更多病原微生物进入体内而进一步激活免疫反应。同时，这种炎症反应也会激活机体的自身修复机制来重建损伤的上皮组织。在这种修复机制中，进化上高度保守的Hippo信号通路在肠上皮再生过程中发挥着不可或缺的作用。在正常生理情况下，肠上皮细胞的Hippo信号处于激活状态，而其下游的关键转录激活因子YAP则处于抑制的状态，从而限制肠上皮细胞过度增殖，防止组织增生及肿瘤发生。相反，在肠道炎症反应中，肠上皮细胞的Hippo信号通路被抑制，而YAP被激活以促进上皮细胞增殖，加快组织再生。然而，通过何种方式控制肠上皮的Hippo信号通路来启动上皮再生的调控机制仍尚未明确。

在本研究中，他们发现炎症信号在微环境的间充质细胞中诱导表达一种分泌型的ISLR蛋白；分泌到细胞外的ISLR蛋白通过结合到肠上皮细胞表面的特定膜蛋白来抑制上皮细胞内Hippo信号通路，激活YAP，进而加快上皮细胞增殖，促进肠上皮组织修复。在小鼠肠道间质细胞中特异性敲除ISLR之后，小鼠肠道上皮组织损伤后的再生修复能力显著下降。同时还发现，敲除ISLR可以显著抑制小鼠肠癌的发生发展，而ISLR在结直肠癌病人中的表达水平与肿瘤恶性程度及不良预后高度正相关。以上结果显示验炎症信号通过间充质细胞ISLR—上皮细胞Hippo的信号轴来调控上皮再生过程；而过度并持续的提高ISLR水平则可能诱发炎癌转化发生。该研究揭示了炎症间充质微环境信号是控制上皮再生和Hippo信号通路的“开关”。这也预示着肠道炎症的微环境有可能作为治疗炎症性肠病的重要靶点。

图注：炎症因子通过转录因子ETS1在间充质细胞中诱导表达一种分型的蛋白ISLR；分泌到细胞外的ISLR结合到肠上皮的某种膜蛋白来抑制Hippo信号，激活YAP；进而促进肠上皮再生或诱导肿瘤发生。